狂犬病（Rabies）又称恐水症（Hydrophobia），为狂犬病病毒（Rabies virus）引起的一种人畜共患的中枢神经系统急性传染病。狂犬病病毒在野生动物（狼、狐狸、鼬鼠、蝙蝠等）及家养动物（狗、猫、牛等）与人之间构成狂犬病的传播环节。人主要被病兽或带毒动物咬伤后感染。一旦受染，如不及时采取有效防治措施，可导致严重的中枢神经系统急性传染病，病死率高，在亚非拉发展中国家，每年有数万人死于狂犬病。 一、病原学 （一）狂犬病病毒的特征 狂犬病脑炎的病原体属于单股负链病毒（Mononegaviruses）目、弹状病毒（Rhabdoviridae）科、狂犬病毒（Lyssa）属。狂犬病病毒有一个12kb长、不分节段的负极性RNA基因组，编码5种病毒蛋白（3’到5’）：核蛋白N、磷蛋白P、基质蛋白M、醣蛋白G和多聚酶L。狂犬病病毒颗粒为子弹形状，长100～300nm，直径75nm。它由2个结构和功能单位组成： 1、外壳上覆盖有G-蛋白三聚体组成的刺状突起（长10nm），可识别易感细胞膜上特定的病毒受体； 2、内含螺旋状排列的核壳体（Ribonucleocapsid），由与蛋白N、多聚酶L及其辅助因子蛋白P（原名M1）密切相联的RNA基因组组成。核壳体确保基因组在胞质中的转录和复制。最后，蛋白M（原名M2）占据了核壳体和外壳之间的位置，决定了病毒出芽及其子弹样的形态。 （二）狂犬病病毒属的分类标准 在1956年狂犬病相关病毒首次在非洲被分离出来之前，人们一直都认为狂犬病毒与众不同，在抗原性方面有别于弹状病毒科的其他成员。由此而将引起狂犬病样脑炎的病毒归于狂犬病病毒属。按照与血清和单克隆抗体的抗原交叉反应情况，该属最初分为4个（1-4）血清型：血清型1，狂犬病毒（RABV）；血清型2，Lagos蝙蝠病毒（LBV）；血清型3，Mokola病毒（MOKV）和血清型4，Duvenhage病毒（DUVV）。欧洲和澳大利亚分离出新的蝙蝠狂犬病病毒，以及在几种基因（N、P和G）遗传定性方面的进展，都支持分为7种基因型（1-7），这证实并扩展了抗原数据（见表1）：1、RABV；2、LBV；3、MOKV；4、DUVV；5、欧洲蝙蝠狂犬病病毒1（EBLV-1）；6、欧洲蝙蝠狂犬病病毒2（EBLV-2）；7、澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒（ABLV）。在每个基因型中，亚型是指在特定地域和动物宿主中流行的变异株。这些基因型又进一步合并为2个遗传谱系（phylogroup）：基因型1、4、5、6和7（遗传谱系I）；基因型2和3（遗传谱系II）。每个遗传谱系中的病毒在生物特性上有所不同（致病性、细胞凋亡的诱导、细胞受体识别等等）。 很重要的一点需要注意，蝙蝠是目前已经定性的7种基因型中6个基因型的贮主和病媒生物（基因型3，即MOKV，其准确贮主尚待确定）。5种基因型以蝙蝠为唯一的病媒生物；只有基因型1，即RABV的病媒生物尚包括陆地病媒生物（主要是食肉动物）。基因型1是传统的狂犬病毒，广泛分布于全世界的家养或野生动物中。基因型2-7的地理分布和宿主范围要窄一些（到目前为止，大多数仅分布于欧洲和澳大利亚）。 病毒的分类将会不断变化，尤其是当蝙蝠狂犬病病毒监测得到加强后。中亚、东西伯利亚和高加索地区近来分离出的蝙蝠狂犬病病毒需要被划分为新的基因型（见表1）：Aravan病毒（ARAV）、Khujand病毒（KHUV）、Irkut病毒（IRKV）和西高加索蝙蝠病毒（WCBV）。 在核壳体水平、狂犬病病毒之间有着广泛的抗原交叉反应，主要是由于N蛋白的序列保留（Sequence conservation）：氨基酸一致性达78%（MOKV和EBLV-2）至93%（DUVV和EBLV-1），因此人们可以使用类似的免疫荧光诊断试剂。携带主要抗原部位的G蛋白的胞外段（Ectodomain）更加易变；同一遗传谱系内的狂犬病病毒之间能够交叉中和（胞外段的氨基酸一致性>74%），但不同遗传谱系之间无交叉中和反应（胞外段的氨基酸一致性<62%）。目前所获得的实验数据表明，疫苗株（都属于遗传谱系I中的基因型1型）不能保护免于遗传谱系II中的狂犬病病毒的感染。 二、流行病学 （一）发病率 在地球的很多地区缺乏可靠的有关狂犬病的数据，致使难以评估它对人类和动物健康的全面影响。世界卫生组织于2004年对狂犬病的危害进行了一次重新评估。根据这项调查，全球因狂犬病每年造成的死亡人数估计为55000人，大多数在非洲和亚洲的农村地区。每年估计有1000万人在接触了疑似狂犬病动物之后获得治疗。 评估显示，尽管非洲狂犬病的公共卫生危害的估计数字（24000例死亡）比最初认为的要高得多，但是亚洲则更为严重（估计有31000例死亡）。亚洲也肩负着96.5%的发展中国家狂犬病造成的经济负担，每年主要用于接触后预防的费用为5.6亿美元。 发展中国家的狂犬病主要传染源是病犬，人狂犬病由病犬传播者约占80～90%，其次为猫和狼。发达国家由于犬的狂犬病被控制，野生动物如狐狸、食血蝙蝠、臭鼬和浣熊等逐渐成为重要传染源。20世纪90年代末和2000年初，西欧各国通过开展口服免疫接种运动消灭了野生动物的狂犬病。这项技术有助于完全消灭西欧大陆狂犬病的贮主。在犬狂犬病为地方病的几个发展中国家（例如印度、南非共和国和斯里兰卡），正在对狂犬病的口服免疫接种规划进行评估。在实施了改进人类接触后治疗和对狗进行免疫接种的规划之后，南美和一些亚洲国家近年来报告的狂犬病人类病例大幅度减少。 （二）传播 在发达国家，狂犬病目前主要发生在野生动物宿主中，从这些动物疾病扩展到家畜和人。最近，在世界上一些国家（美国和澳大利亚），蝙蝠狂犬病成为流行的重要贮主。在北美，绝大多数记录的人类狂犬病死亡是由于感染了银毛蝙蝠狂犬病变异株。在澳大利亚，至少2人由于接触了过去未被认识的狂犬病病毒而死亡。在南美，野生动物狂犬病，尤其是蝙蝠狂犬病日益增多。2003年，在南美，野生动物咬伤之后患该病死亡的人数首次超过因狗咬伤而患狂犬病死亡的人数。然而，在非洲和亚洲，犬继续为主要宿主，并且造成全世界绝大多数人类狂犬病的死亡。 人类感染狂犬病最通常的途径是被感染的犬、猫、野生食肉类动物如狐狸、浣熊、臭鼬、狼及食虫类和吸血类蝙蝠所咬伤。牛、马、鹿和其它食草类动物都可感染狂犬病，尽管它们可将此病毒传给其它动物和人，但这种情况极少发生。 狂犬病从一个人传到另外一个人极为少见。2004年在美国，一个未诊断为狂犬病的患者过世之后捐献内脏，获得捐献的3个人因狂犬病死亡。 人对狂犬病普遍易感，兽医、动物饲养者与猎手尤易遭受感染。一般男性多于女性。冬季发病率低于其它季节。 三、发病机理 狂犬病毒通过伤口或与粘膜表面直接接触而进入体内，但病毒不能穿过没有损伤的皮肤。然后，病毒或是在非神经组织内复制，或是直接进入周围神经，并通过逆向轴浆流动到达中枢神经系统（CNS）。根据动物的种类，运动和感觉神经纤维都可能受累。根据侵入的病毒量和侵入部位，潜伏期2周到6年不等（平均2～3个月）。病毒侵入部位越靠近中枢神经系统，潜伏期就可能越短。病毒移动的速度估计为每天15～100mm，从中枢神经系统通过顺向轴浆流动进入周围神经，导致邻近某些非神经组织（如唾液腺的分泌组织）的感染。到临床发病时，病毒已广泛分布于身体内。临床首发症状通常是伤口部位的神经性疼痛，这是由病毒在背根神经节复制和神经节炎引起的。主要的临床体征都与病毒引起的脑脊髓脊神经根炎有关。可以观察到2种主要临床表现：狂躁型和麻痹型；两者都不能与狂犬病毒在中枢神经系统内特定的解剖定位相联系。但麻痹型狂犬病的虚弱无力是周围神经功能障碍引起的。在狂躁型狂犬病，电生理学研究显示，即使临床上未出现虚弱表现时，前角细胞障碍就已经发生。如果没有重症监护，病人会在出现神经系统体征后数天内（1～5天）死亡。狂犬病不可避免地会导致死亡。 四、诊断 仅靠临床表现诊断狂犬病比较困难，也不可靠，除非出现了特异性的临床体征，如恐水症或气流恐惧症。只有实验室检查才能确诊狂犬病。 （一）抗原检测 荧光抗体（FA）技术是一种诊断动物和人狂犬病的快速而敏感的方法。它是狂犬病诊断的金标准，但其准确度依赖于检查人员的专业经验、抗狂犬病共轭抗体的质量以及荧光显微镜的质量。该检查是在组织印片、涂片或冰冻切片经过狂犬病抗血清处理或结合了异硫氰酸酯荧光素的球蛋白后，对其在紫外线下进行显微镜检查。共轭抗体的质量要高，并必须确定正确的稀释浓度，以检测出狂犬病病毒的不同基因型。 为提高本检测方法的敏感性，建议用脑干、丘脑、小脑和海马的组织样本的印片（或涂片）。 用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测狂犬病病毒核壳体抗原在有些实验室已经描述和使用了多年。该法速度快，可用于流行病学调查。但目前尚未商业化。 （二）病毒分离 要确认抗原检测试验的结果和进一步明确毒株的特性，可能有必要进行病毒分离。可通过成神经细胞瘤细胞或小鼠颅内接种进行病毒分离。 与检测的其它细胞系相比，鼠成神经细胞瘤细胞对狂犬病毒的现场分离物更易感。通过细胞（成神经细胞瘤细胞）培养进行病毒分离的方法，至少与检测少量狂犬病毒所用的小鼠接种试验效率相同。它还将小鼠接种试验所需的10～15天的诊断时间减少至使用成神经细胞瘤细胞所需的1～2天。同作为金标准的FA技术相比，成神经细胞瘤细胞中病毒分离的敏感性高达98%以上。但腐败的脑组织可产生假阴性结果。没有细胞培养设备时，应使用小鼠接种的方法。该技术敏感而有效。如果需要更快的结果，乳鼠（小于3 天）比断奶期或成年小鼠更好，因为乳鼠对狂犬病毒更加易感。通过对接种后3～4 天（或更多）杀死的小鼠脑进行FA检查，可缩短观察期。 （三）分子技术检测 目前不推荐使用多聚酶链式反应（PCR）和其它扩增技术来进行狂犬病的常规死亡诊断。但有严格质量控制措施和在这些技术方面有专业经验的实验室，可采用这些分子技术进行流行病学调查。 （四）内基小体检查 从死者脑组织印压涂片或作病理切片，用染色镜检及直接免疫荧光法检查内基小体，阳性率约70～80%。 五、防疫与治疗 （一）疫苗和免疫 不应再推荐使用神经组织狂犬病疫苗，应使用高纯度和有效的现代细胞培养和鸡胚疫苗。简化免疫程序和疫苗使用途径（特别是皮内途径）已成功地应用于发展中国家，5剂量肌肉注射的治疗方案费用昂贵。除了于0、3、7、14和28天注射于三角肌的5剂量埃森（Essen）方案外，其它两种简化的皮内治疗方案也符合WHO世界卫生组织的要求。红十字二处（“2-2-2-0-1-1”）和“8-0-4-0-1-1”皮下治疗方案，已经评价并广泛用于一些发展中国家，以代替神经组织疫苗，因为昂贵的肌肉疫苗注射方案在这些国家不适用，皮内注射应由技术上经过专门培训的人员进行。 （二）狂犬病免疫球蛋白 在大多数流行犬狂犬病的发展中国家，狂犬病免疫球蛋白较为昂贵且供应短缺。然而，所有Ⅲ类接触及Ⅱ类接触的免疫缺损者应使用狂犬病免疫球蛋白。纯化的马免疫球蛋白和人免疫球蛋白均用于发展中国家。狂犬病免疫球蛋白应足量注射，且一般都要注射于从解剖学的角度可行的伤口内或其周围部位。剩余的量可注射于远离疫苗注射的肌肉部位。 如果狂犬病免疫球蛋白剂量太小，不足以渗入所有伤口（如严重被咬伤的儿童），狂犬病免疫球蛋白的正确剂量可被释放于生理缓冲盐水中以保证更广地覆盖伤口。 （三）接触后治疗 抗狂犬病最有效的保护机制是用肥皂水、去污剂或普通水冲洗伤口，然后涂酒精或碘酒。根据WHO认可的治疗方案应尽快给Ⅱ类和Ⅲ类接触者接种抗狂犬病疫苗。应对所有Ⅲ类接触者和Ⅱ类接触者的免疫抑制病人使用抗狂犬病免疫球蛋白（抗体）。应延缓缝合（封闭伤口），但如需要，应首先使用免疫球蛋白。在对症的情况下，应采用抗破伤风治疗、抗生素和药物，以控制狂犬病以外的感染。 使用高纯度马免疫球蛋白可部分解决目前人免疫球蛋白量不足和价高的问题。有关接触前、后的进一步详情，请参考世界卫生组织关于狂犬病接触后治疗指南 。 在人类接触疑有狂犬病的动物时，要立即找到、捕获或杀死有病动物。如果是Ⅲ类接触，应立即进行接触后治疗，如该动物为狗或猫且仍处于健康状态，可在10天后停止治疗。应提取病死动物的组织样本并送至有关的实验室进行诊断。应通知负责的兽医服务部门，并得知有关该地区流行病学情况的信息。
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